Те же качества, которые способствовали его успеху в политике, определяли и успех в предпринимательской деятельности. Пока Козимо находился у кормила власти, Банк Медичи считался величайшим банкирским домом своего времени. Козимо не пытался управлять всем самостоятельно. Он умел передавать полномочия нужным людям, одновременно управляя своими подчиненными твердой рукой. За все годы правления именно он формулировал законы, определял политику и заботился о том, чтобы его приказам подчинялись беспрекословно. Горе тому управляющему филиалом, который посмел выйти за пределы своих полномочий или обойти приказы Козимо! Это на своем опыте узнал Анджело Тани, управляющий в Брюгге, когда самовольно повел дела с ломбардами или итальянскими ростовщиками и ссудил им крупные суммы, из-за чего филиал понес серьезные убытки. Разгневанный Козимо угрожал ликвидировать компанию и, несомненно, так бы и поступил, если бы не вмешались его советники и не отговорили его от радикальных шагов.
Несмотря на активное участие в политике, Козимо не ослаблял внимания и к сфере предпринимательства. В течение всей жизни он продолжал активно участвовать в управлении своим банком. Из-за неспешности средств сообщения управляющие филиалами, естественно, обладали сравнительной свободой действий. Поэтому было чрезвычайно важно подбирать на должности людей расторопных, сведущих и честных. И Козимо, будучи главой компании, умел подбирать таких людей. Кроме того, он строго руководил своими управляющими, быстро исправлял ошибки или выговаривал за промахи. Ему во всем помогал Джованни Бенчи, главный управляющий Банком Медичи в 1435–1455 гг., в течение двадцати лет непрерывной экспансии. Смерть Бенчи оказалась невосполнимой утратой для Банка Медичи.
Хотя Козимо был строгим хозяином, он щедро делился прибылью с управляющими. Те, у кого дела шли хорошо, не испытывали трудностей с продвижением по службе или повышением жалованья. Несколько семей, особенно Бенчи, Мартелли, Таддеи и Берлингьери, сколотили состояния на службе у Козимо. И пусть Козимо считался суровым человеком, у него имелись свои слабости. В 1431 г., когда умер Фолько Портинари, управляющий флорентийским отделением, его дети были еще малы, Козимо позаботился о них и вырастил их у себя в доме. Как показали последующие события, Медичи не получили награду за свое великодушие: двум братьям Портинари предстояло сыграть роковую роль в падении Банка Медичи.
Возможно, способность Козимо верно судить о людях и оценивать положение ослабла в последние годы его жизни, когда его здоровье ухудшилось и его мучила подагра. Так, решение заменить Бенчи своим сыном Джованни оказалось не слишком удачным. Возможно, в попытке исправить эту ошибку Козимо совершил еще одну, вызвав во Флоренцию в помощь Джованни Франческо ди Томмазо Сассетти из Женевы. Как бы там ни было, для Банка Медичи стало настоящей трагедией, что сын Козимо Пьеро, искалеченный подагрой, умер так скоро после своего отца, а его внук Лоренцо, хотя и был блестящим государственным деятелем, так и не приобрел склонности к предпринимательской деятельности.