Укрепив свое положение на троне, Дарий I начал строительство Персеполя, а спустя некоторое время выступил в поход на запад. В 512 г. до н. э. он пересек Босфор и покорил Фракию. Затем перешел Дунай, однако вынужден был вернуться, так как его завоевания оказались непрочными. Убедившись, что греки на Балканским полуострове помогают своим колониям в Малой Азии освободиться от персидского господства, он предпринял два похода против Греции (492–490 гг. до н. э.). Потерпев поражение в битве при Марафоне, персы отступили.
После Дария в 486 г. до н. э. престол занял Ксеркс I. Он собрал армию, которая, по утверждению Геродота, насчитывала миллион семьсот тысяч человек и опиралась на большой флот. Выступив против Греции в 480 г. до н. э., Ксеркс I захватил Афины и сжег Акрополь. Однако, после того как флот его был уничтожен в битве при Саламине, а сухопутные силы разбиты при Платеях, Ксеркс отступил в Малую Азию.
Военные действия между греческими городами-государствами и державой Ахеменидов не прекратились, но постепенно отношения между ними перестали носить враждебный характер.
Артаксеркс I вступил на престол после своего отца в 465 г. до н. э. и царствовал до 424 г. до н. э. При нем империя пришла в упадок, начались мятежи в Египте и других сатрапиях. Лишь при Артаксерксе III, который правил с 359-го по 338 г. до н. э., границы державы были быстро восстановлены.
Когда Дарий III пришел к власти, влияние Александра, сына Филиппа Македонского, на Балканском полуострове значительно усилилось. Вскоре после этого Александр высадился в Азии. В битве при Иссе он разгромил армию Ахеменидов под командованием Дария III. Когда Дарий понял, что проигрывает сражение, он бежал с поля боя, бросив на произвол судьбы жену, мать и маленького сына.
Затем Александр повел свои войска на юг вдоль Средиземного моря и покорил Египет. Вернувшись назад через Сирию, он направился на восток и пересек реки Тигр и Евфрат. К востоку от Тигра, при Гавгамелах, он встретил и разгромил еще одну армию персов, насчитывавшую, как утверждают, миллион сорок тысяч человек против сорока семи тысяч воинов армии Александра.
Сохранилось подробное описание битвы. В ней перечислены все основные части персидской армии. Дарий III снова бежал.
Вслед за победой при Гавгамелах Александр двинулся на юг, вступил в Вавилон и затем направился на восток, в Сузы, древнюю сторицу Элама, где ворота его передовым отрядам были уже открыты. Сокровища, захваченные во дворцах, оценивались в 40 тысяч талантов серебром и 9 тысяч талантов золотом. Продолжая продвигаться через горы к востоку от Суз, Александр встретил сопротивление местных племен. Без всякого усилия он смял их на своем пути и вступил в Парсу, торопясь захватить Персеполь до того, как он будет разграблен своим собственным гарнизоном.