1899. Дебютирует на парижском Салоне французских художников с картиной «Улица в Мартиге» (по другим свидетельствам, ещё в 1894 г. отец отправил на Салон картину 15-летнего Франсиса «Вид Мартига», она «не только принята, но и премирована»).
1903. Представляет несколько картин на Салоне Независимых (Париж).
1905. Первая личная выставка в столичной галерее Османн, экспозицию ждёт заметный успех.
1906. Выставка в берлинском «Каспарс Кунст-салон».
1907. Выставка в лондонской галерее Креметти.
1908. Знакомство с исполнительницей авангардной музыки Габриэль Бюффе (они поженились годом позже, расстались в 1919-м и окончательно развелись в 1930-м; у них родилось четверо детей). Под её влиянием Пикабиа отходит от импрессионизма, порывая также с «профильными» галеристами, обеспечивавшими его финансовое процветание (материальные потери от этого разрыва, впрочем, компенсировало полученное от матери наследство). Он обращается к более современным пластическим теориям, в последующие годы проходит через увлечение фовизмом, кубизмом, орфизмом и футуризмом. Акварель «Каучук» (1909) считается одной из провозвестниц абстрактного искусства. В марте 1909 г. парижский галерист Дантон – ставший его дилером после выставки у Османна – распродаёт с аукциона более ста импрессионистских работ Пикабиа: в ответ на «уход» Пикабиа структуры «старого» искусства также ставят на нём крест.
1911. Присоединяется к «посткубистской» группировке из парижского пригорода Пюто, позднее получившей название «Золотого сечения». Знакомится с Марселем Дюшаном (который видит в Пикабиа «освободителя»; они останутся друзьями на всю жизнь) и Гийомом Аполлинером.
1913. Международное признание на Оружейной выставке в Нью-Йорке (где Пикабиа был единственным представителем группировки кубистов). Поездка, на которую отводилось две недели, растянулась почти на полгода. Входит в круг авангардистов, собиравшихся у фотографа Альфреда Стиглица; тот выставляет его картины в своей галерее «291». Репродукции полотен Пикабиа под заголовком «Посткубистские впечатления от Нью-Йорка» опубликованы в «Нью-Йорк Трибьюн». Путешествие вдохновляет его на футуристские по духу картины («Нью-Йорк», «Балерина-звезда на трансатлантическом лайнере»). Интерес к анализу движения, занимавшему также Дюшана и футуристов: картины Udnie («Юная американка») и Edtaonisl («Священник»), обе представлены на парижском Осеннем салоне 1913 г.
1915. Спасаясь от призыва на фронт Первой мировой войны, в мае отправляется с коммерческой миссией на Кубу, но «застревает» в Нью-Йорке. Знакомство с Ман Рэем. Участвует в выпускавшемся Стиглицем журнале «291», который посвятит Пикабиа специальный номер, где тот публикует серию «портретов-предметов»: изображение фотоаппарата подписано «Здесь, здесь Стиглиц», а свеча зажигания автомобильного мотора – «Портрет молодой американки в состоянии наготы». Под впечатлением от «Мельницы для шоколада» и реди-мейдов Дюшана интерес к символическому языку машин вырастает у Пикабиа в целый «механоморфный» стиль, вдохновлённый эстетикой промышленного дизайна и научно-популярных журналов («Девочка, рождённая без матери», «Святая святых, этот портрет – обо мне»). Увлечение наркотиками позднее приведёт к ухудшению здоровья, неврастении и приступам депрессии.