Первая цель Александра по переправе была занятие малоазиатского и африканского побережья Средиземного моря с целью отрезать Персию от моря и богатых греческих колоний и обеспечить свой тыл и потом уже вторгнуться внутрь персидской монархии.
Наскоро собранная Дарием персидская армия в 30 тыс. человек (20 тыс. местных контингентов и 10 тыс. наемных греков) под начальством лидийского сатрапа Арзитеса заняла труднодоступную позицию на крутом берегу р. Граник. Александр подошел к ней, имея в авангарде 4 тыс. легких войск под начальством Пармениона; главные его силы были в 4 колоннах: 2 средние состояли из пехоты, а 2 крайние – из кавалерии и лучников. Однако авангард потерпел неудачу. Тогда Александр бросился через Граник во главе тяжелой кавалерии, поддержанной справа лучниками, слева легкой кавалерией, отбитый же авангард обошел фланг и тыл левого крыла Арзитеса. Успех был полный. В это время Парменион с фалангой подравнялся с Александром и вместе с ним уничтожил почти на месте пехоту персов и отчаянно защищавшихся греческих наемных гоплитов. Потеря персов была 10 тыс. пехоты и 2 тыс. конницы. Потери греческой армии были меньше, но, вероятно, не 85 кавалеристов и 60 фалангистов, как показывают историки.
После этой победы персы не осмеливались состязаться с македонянами в открытом поле, а 2 тыс. наемных греков, положивших оружие, были отправлены военнопленными в Грецию.
Персия была открыта для вторжения Александра, но он решил прежде всего устроить себе базу, овладевши прибрежными крепостями Галикарнасом и Милетом. Через 2000 лет совершенно так же действовал Густав Адольф, в 1630 г. высадившись в устье р. Одер, подтверждая тем, что сущность военных операций всегда одинакова. Овладев Галикарнасом, Александр отпустил флот для обороны и греческих берегов, а сам двинулся внутрь страны для ее покорения, к Гордиуму, для чего разделил силы на две колонны: Пармениона направил через Сарды и Вифинию к Гордиуму, а сам через Памфилию и Фригию двинулся туда же. Армия стала на зимних квартирах у Гордиума; этим временем Александр воспользовался для устройства тыла: были заложены этапные магазины, поставлены гарнизоны, на которые израсходовано 7 тыс. чел. Для производства наборов и вербовки посланы в Грецию и Македонию Птолемей, Клеон и Мелеагр, которые к весне 333 г. должны были набранных ими людей привести к Гордиуму с 2 тыс. македонян, отпущенных на зиму в отпуск на родину.
К весне армия, вследствие этих мер и принятия на службу гарнизона Милета в 300 чел., увеличилась на 3 тыс. пехоты и 700 всадников.