Второй год войны, сражение при Иосе (333 г. до Р. Х.). В Гордиуме получено известие о смерти Мемнона, который от Галикарнаса двинулся к Македонии через острова Архипелага и при осаде г. Мителены на острове Лесбос умер от моровой язвы. Дарий уже было принял его план: отказаться от Малой Азии, но оборонять шаг за шагом входы в Киликию и Сирию в удобных для этого проходах Таврского и Амонийского хребтов. В Сирии собирались войска Дария около 400 т. человек.
Александр двинул армию из Гордиума через Ангору и горы Тавра (Киликийский проход) к Тарсу. где остановился, по случаю болезни, выслав к сирийским воротам Пармениона. Оправившись от болезни, Александр двинулся вдоль берега на Мариандрос, оставив больных и небольшой гарнизон в городке Иссе. В это время он получил известие, что Дарий через Амонийский хребет и северные проходы двинулся в Киликию на путь отступления македонской армии.
Александр тотчас же повернул назад, но положение его было трудно: он должен был дать бой, не имея пути отступления. Александр этого не побоялся; напротив, получив сведение о появлении армии Дария в Иссе, он удивился и послал морем несколько гетайров удостовериться в этом, но потом даже обрадовался счастливому случаю, отдающему ему на жертву многочисленную армию противника в местности, где она не могла развернуться и воспользоваться своею главною силою – многочисленною кавалериею. Атакуя, по обычаю, уступами справа, Александр разбил армию Дария наголову. Потери персов 100 тыс. чел, в том числе 10 тыс. конницы; македонское войско потеряло 4501 убитыми; сам Александр был тяжело ранен. Весь стан со всеми сокровищами и семьей Дария достались в руки победителей.
Второй раз Персидское царство было открыто Александру, Дарий с 4 тыс. бежал к Тапсаку, но Александр, верный первоначально составленному плану, решил продолжать движение вдоль восточных берегов Средиземного моря. Он не опасается в тылу оставить такого противника, как Дарий, зная, что успеет покорить и Сирию, Финикию, Палестину и Египет еще прежде, нежели Дарий успеет собрать новую достаточно сильную армию. Но идти в Среднюю Азию, пока финикийские, палестинские и египетские берега и с ними флот и господство на море еще находились во власти персов, пока собственные тыл и сообщение с Македонией и Грецией еще не были вполне обеспечены, Александр считал неблагоразумным.
3-й поход в Сирии и Египте (333–332 до Р. X.). Отправив Пармениона, чтобы захватить Дамаск с сокровищами Дария, что тот и исполнил без затруднения, Александр занял Арад, Сидон и после семимесячной тяжелой осады Тир. Газа, обороняемая сатрапом Бетисом с наемными арабскими войсками, сдалась после двухмесячной осады. Отсюда Александр двинулся в Египет, с восторгом встретивший освободителя от персидского ига. Посетив в ливийской пустыне храм Юпитера Амона, восстановив древнеегипетские веру, законы и обычаи и заложив в устьях Нила город Александрию, весною 331 г. он возвратился в Финикию к Тиру.