Еще более невероятным оказалось то, что приблизительно у четверти упомянутых клонов были обнаружены ошибки в генах – драйверах рака, причем некоторые из них вобрали даже две или три предположительно вредные мутации. Несколько клонов имели такие же дефекты в гене, кодирующем p53 и TP53, которые часто встречаются в случаях рака у человека. Исходя из представления о списке соматических мутаций, ведущих к раку, можно было предположить, что все эти клетки вот-вот превратятся в опухоль, но они удивительным образом не выказывали никаких внешних признаков внутренней генетической нестабильности. Например, ученые выяснили, что в клонах, покрывающих всего пять квадратных сантиметров кожи, известный возбудитель рака NOTCH содержит больше мутаций, чем 5000 раковых опухолей, обобщенных в Атласе генома рака (The Cancer Genome Atlas)[27] – крупнейшей мировой базе данных, концентрирующей опухолевые мутации. Превратится ли в конечном итоге какой-либо из этих мутировавших клонов в опухоль? Мы не знаем этого наверняка, хотя полученные результаты, безусловно, предполагают, что в здоровых тканях гораздо больше «опасных» мутаций, чем мы вообще могли себе представить. Это и есть тот хаотичный генетический ландшафт, из которого в конечном счете возникает рак.
А есть ли вообще такая вещь, как норма?
Обнаружение того, что нормальные, здоровые клетки представляют собой настоящее скопище мутаций, не должно было вызвать удивление. Ведь еще в 1981 году ученые заметили в печени мышей, подвергавшихся воздействию канцерогенных веществ, участки мутировавших и потенциально раковых клеток, казавшихся под микроскопом совершенно нормальными. Две исследовательские группы независимо друг от друга выяснили, что в крови примерно каждого десятого здорового человека к 65-летнему возрасту появляются клетки, несущие в себе мутации, которые обычно наблюдаются при лейкозе. Другая команда ученых установила, что многие клетки совершенно здоровых легких содержат сбои в одном из наиболее распространенных драйверных генов, провоцирующих рак легкого. Любопытно, что еще одно исследование обнаружило аналогичное явление в случаях эндометриоза – незлокачественного, но крайне неприятного и болезненного заболевания, при котором отдельные участки ткани матки начинают расти в случайных местах женского тела. Эти блуждающие клетки матки содержат раковые мутации, которые могут распространяться и проникать в соседние ткани, но они никогда не становятся злокачественными опухолями.
Впечатляющая картина мутационной мозаики, расположившейся в здоровой ткани, была получена в 2018 году в результате исследования, которым руководил Иниго Мартинкорена, коллега Фила Джонса из Института Сэнгера. Продвигаясь от внешнего покрытия к внутренней ткани, этот специалист стремился понять природу происхождения рака пищевода – трубки, соединяющей полость рта с желудком. Образцами нормальной ткани пищевода невозможно обзавестись в ходе обычных хирургических операций, таких обрезков просто не бывает, и поэтому на сей раз их источниками стали жертвы несчастных случаев, чьи органы были переданы для трансплантаций, призванных помочь другим людям.