, то существует примерно 7,65 млрд различных человеческих геномов (с поправкой на однояйцевых близнецов, у которых геномы одинаковы). Хотя «эталонный» геном служит своего рода стандартом, отличия от эталона не обязательно являются патологиями — на самом деле почти все варианты, которые несет каждый из нас, безвредны. Некоторые из них в какой-то степени полезны для нас, иные слегка вредны, и лишь небольшая часть их способна стать причиной известных наследственных заболеваний. Большинство этих вариаций располагается в промежутках между генами или даже в самих генах, но не на тех участках, которые кодируют белки. Секвенируя экзом пациента, мы обычно находим около 40 000 вариаций, дающих отличия в последовательностях, кодирующих белки. Некоторые из них очень распространены, некоторые встречаются редко, а некоторые явно уникальны. Даже теперь, если мы секвенируем ваш геном, можно наверняка ожидать, что в нем обнаружится множество генетических вариантов, неизвестных ранее. Этого не произойдет только в том случае, если ваши родственники, особенно родители, уже воспользовались услугой геномного секвенирования.
Допустим, вы проводите секвенирование экзома пациента, заболевание которого, как вы предполагаете, имеет наследственную природу и вызвано мутацией единственного гена. Для начала вам придется перебрать 40 000 вариантов, влияющих на кодирование белков, чтобы найти один или два искомых. Вы ищете иголку в целом стоге… иголок.
Геном Джеймса Уотсона был прочитан до эры массового секвенирования экзомов и задолго до того, как появились обширные базы данных по геномам и экзомам. Все десять рецессивных мутаций Уотсона ранее находили у людей с наследственными заболеваниями, и они были описаны в публикациях предыдущего десятилетия. По тем или иным причинам все эти сообщения оказались, если отбросить излишнюю деликатность, ошибочными. Так, у Уотсона нашли мутацию в гене RPGRIP1, связанном с тяжелым глазным заболеванием. У него была одна копия гена с типичной аминокислотой в позиции 547 — аланином, а во второй копии была другая аминокислота — серин.
В 2003 г. пакистанские ученые сообщили о большой семье, восемь членов которой страдали дегенеративным глазным заболеванием, и у всех было по две копии мутации, обнаруженной у Уотсона; такая же мутация была выявлена еще в двух не столь многочисленных семьях. В то время стандартной процедурой проверки, позволяющей определить, нормален ли обнаруженный вариант, было обследование выборки в 100 человек из той же самой популяции («контрольная выборка») с целью установить, встречается ли у них этот вариант. Секвенируете геномы 100 человек, получаете 200 копий нужного гена, и, если данный вариант безвреден и типичен для данной группы людей, можно ожидать, что он, скорее всего, найдется в контрольной выборке. Ради экономии средств исследователи воспользовались дешевым методом скрининга, не прочитав последовательность данного гена — и задним числом понятно, что скрининг потерпел неудачу, так как они не обнаружили в контрольной выборке этот вариант.