Итак, у нас есть популяционные данные — полезные, но не лишенные ограничений[65]. У нас есть прогностические программы — почти что бесполезные. У нас есть сведения из медицинских публикаций, которые, как мы убедились, изобилуют ошибками. Пока что все это не слишком вдохновляет, не так ли?
К счастью, имеется множество других данных, которые иногда бывают полезными. Один из важнейших источников информации — лечащий врач пациента. На самом элементарном уровне, если вы проводите анализ с целью выяснить причины тяжелой формы эпилепсии и находите вариант гена, который всегда связывали только с кожными заболеваниями, вы едва ли получите ответ на ваш вопрос. Необходимо также знать, как передается этот вариант в семье, затрагивает ли он жизненно важные участки белковой цепочки, и иногда можно провести тестирование, чтобы непосредственно определить функциональность мутантного варианта белка.
Сложив вместе всю доступную информацию, вполне возможно получить достоверный ответ[66]. Классификация генетических вариантов — одна из самых трудных и увлекательных составляющих моей профессии, хотя нелегко находить золотую середину в ситуации, когда стоит выбор — жизнь или смерть. Как в большинстве лабораторий мира, обнаруженные варианты у нас делят на пять категорий. Доброкачественные (класс 1) — это такие варианты, которые можно вполне уверенно считать безвредными, зачастую из-за их слишком широкой распространенности (как уотсоновский вариант гена RPGRIP1). Скорее доброкачественные (класс 2) — варианты, безвредность которых достаточно вероятна, но недостаточно доказана, чтобы отнести их в группу доброкачественных. Патогенные (класс 5) — те случаи, когда мы практически уверены, что вариант вызывает проблемы. Скорее патогенные (класс 4) — есть достаточно оснований считать, что врач может опираться на данные о них, принимая медицинские решения, но недостаточно оснований, чтобы отнести их к классу 5. Применительно к «скорее доброкачественным» и «скорее патогенным» вариантам есть ненулевая (условно до 10 %) вероятность, что истину следует искать в противоположном направлении.
Промежуточное место занимают «варианты неопределенной значимости» (ВНЗ) (класс 3). Это следует понимать буквально: мы не можем сказать, патогенны они или нет. Данная категория описывается как генетическая серая зона — не в том смысле, что в ней скучно, а в смысле размытости границ черного и белого. Если недостаточно данных, чтобы отнести вариант к «скорее патогенным» или «скорее доброкачественным», или же данные противоречивы, то перед вами ВНЗ. Самые важные — и часто трудные — решения приходится принимать именно в связи с вариантами, попадающими в пограничную зону между ВНЗ и «скорее патогенными». Ошибетесь в ту или иную сторону — пострадают люди. Это и есть неизвестные, из-за которых я не сплю ночами. Вдруг я ошибся, определив вариант как «скорее патогенный», и пациент с лечащим врачом выбрали неверный курс? А вдруг я ошибся, определив его как «вариант неопределенной значимости», и тем самым пациент и врач лишились альтернатив, которые могли бы помочь?