По возвращении из путешествия св. Василий раздал свое имущество бедным и удалился в Понт, где в пустыне близ Неокесарии предался аскетическим подвигам. Из двух типов монашеских поселений — отшельнического и общежительного — св. Василий отдавал предпочтение последнему, учитывая опасности уединенной жизни. Здесь часто навещал его св. Григорий Назианзен; подвижники вместе проводили время в молитве, изучении Свящ. Писания и твореий св. отцов Церкви и церковных писателей, из которых они особенно высоко ставили Оригена. Здесь друзья совместно составили сборник из сочинений этого великого Александрийского богослова под названием «Оригенус филокалиа» — «Добротолюбие Оригена» (нельзя смешивать с «Добротолюбием», составленным в конце XVII в. Макарием Коринфским и св. Никодимом Святогорцем, и представляющим собой собрание аскетических творений IV–XV вв.). Здесь же также с помощью друга св. Василий написал Правила монашеской жизни.
Жизнь, которую св. Василий вел в Понте, была весьма сурова. Из всех своих земных вещей он оставил себе только те платья, которые носил. Ночью, таясь от взора людей, он одевался в грубую власяницу. Днем он носил только тунику и верхний плащ. Постель его находилась на голой земле. Часы и ночи он часто посвящал бдениям. Напитком его была простая вода, пищей — хлеб с солью, и при этом он постоянно предавался телесным и умственным трудам.
Примером своего подвига и проповедью св. Василий привлек многих любителей иноческой жизни, которые селились в окрестностях, образуя мужские и женские монастыри. По свидетельству Руфина, в скором времени изменилась в лучшую сторону жизнь всего населения Понта.
Около 363 г. преемник епископа Диания Евсевий Кесарийский вызвал св. Василия в Кесарию, посвятил его в сан пресвитера и сделал своим помощником в проповедничестве и в административных делах. В эти годы с воцарением Валента усилилось движение арианской ереси; опасность ее распространения стала испытывать и Кесарийская область. Св. Василий, ревностный сторонник Никейского исповедания, всеми средствами противостал арианской угрозе и, можно сказать, возглавил в Кесарии защитников православия, так как епископ Евсевий богословски был мало образованным человеком. Поставленный из мирян Евсевий с трудом разбирался в тяжелой церковной обстановке. И, как рассказывает св. Григорий Богослов, Василий «приходил, умудрял, давал советы, был у предстоятеля всем — добрым советником», искусным помощником, «толкователем слова Божия, наставником в делах, жезлом старости, опорой веры», самым надежным из клириков и опытнее всех мирян. Фактическим епископом был Василий; «и было какое-то чудное согласие и сочетание власти; один управлял народом, а другой — управляющим» (Сл. 43; 4: 71–72).