К этому времени относится литературная полемика св. Василия с Евномием, а также составление им второго собрания монашеских правил, беседы на Шестоднев, на псалмы и др.
Живя в Кесарии, св. Василий вел тот же аскетический образ жизни, какой он проводил в пустыне. Когда в 368 г. страшный голод постиг Каппадокию, св. Василий продал доставшееся ему по наследству имение и употребил его на пропитание голодных, побуждая в то же время и других к щедрой благотворительности.
По смерти епископа Евсевия († 370) св. Василий был избран его преемником. Сильное противодействие его избиранию оказывали некоторые ариански настроенные епископы Каппадокии, но большое содействие в предоставлении Кесарийской кафедры св. Василию оказали Григорий Старший, Назианзен, отец св. Григория Богослова, и сам св. Григорий Богослов, а также Евсевий, епископ Самосатский. Св. Афанасий Великий с радостью и благодарностью к Богу приветствовал дарование Каппадокии епископа — истинного служителя Божия (Послание к пресвитеру Палладию, 3: 365–366).
В звании архиепископа Кесарийского св. Василий являлся руководителем около 500 епископов своего округа, и на этом посту он проявил энергичную деятельность. Он заботился об исправлении недостатков клира, об истовом совершении богослужения, открывал убежища для странников, больных и престарелых. Доходы своей Церкви он употреблял на дела благотворительности, лично довольствуясь только самым необходимым. Всякий нуждающийся имел к нему свободный доступ. Настойчиво следил он за строгим соблюдением церковных канонов, устраняя всякий вид симонии и допуская в клир лишь достойных людей. Примечательно, что св. Василий Великий рукоположил в сан диакона преподобного Ефрема Сирина и хотел хиротонисать его в сан епископа, но Преподобный уклонился от архиерейского служения и провел последние годы своей жизни в Эдесе, трудясь над изъяснением Священного Писания и составлением молитв († 373). Подведомственные церкви св. Василий посещал сам, совершая объезды своего округа, а новопоставленных епископов руководил посланиями, напр. св. Амфилохия Иконийского и св. Амвросия Медиоланского. Памятником его забот о благоустроении богослужения является литургия, носящая его имя, составленные им молитвы и правила для монашествующих.
Но главной своей задачей св. Василий считал защиту православной веры от еретической смуты и восстановление церковного мира. Положение Православной Церкви на Востоке было весьма печальным. В царствование Валента (364–378) внешнее господство принадлежало арианам, которые по основному пункту арианских споров — вопросу о Божестве Сына Божия — разбились на несколько партий. Вообще же этот вопрос одними решался в смысле единосущия Его с Отцом, другими — в смысле подобосущия, иными — в смысле совершенного неподобия. Вместе с этим стали уже возникать споры и о Святом Духе, причем, не только ариане, но и некоторые из православно учивших о Сыне Божием, с крайним опасением относились к решительной постановке учения о Божестве и единосущии Святого Духа. Многие стояли в полном недоумении между арианством и православием, ужасаясь мысли, что Сын не подобен Отцу, и опасаясь монархианства в учении о единосущии, а иной раз просто не умея разобраться в целом ряде символов. Были, наконец, и такие, которые, руководствуясь более личными интересами, заискивали перед арианами и готовы были в случае решительной победы их гнать православных, но до времени не хотели порывать союза и с православными. При такой неустойчивости догматических воззрений и партийных интересов, при взаимных опасениях, подозрениях всякого рода, общение между восточными епископами было слишком малым.