Это печальное положение усиливалось и обострялось еще антиохийски расколом. В Антиохии, кроме арианина Евзоия, оказалось два православных епископа: Мелетий, поставленный арианами в 360 году и ими же низложенный, и Павлин, который еще в сане пресвитера все время после Евстафия был представителем строгих защитников единосущия в Антиохии; в 362 г. он поставлен во епископа Антиохии Люцифером Каларисским. Поспешный и необдуманный образ действий Люцифера, считавшего необходимым лишать сана всякого епископа, вступившего в общение с арианами, привел к печальному разделению в Антиохии. Этот раскол в данное время имел тяжелые последствия, между прочим и потому, что он поддерживал на Западе недоверие к Востоку: православные восточные епископы признавали законным антиохийским епископом Мелетия, будучи уверены в его православии и осуждая поставление Павлина при его жизни; западные же, склонные считать весь Восток арианским, поддерживали Павлина. Св. Афанасий Александрийский вступил с ним в церковное общение, как с постоянным защитником никейского вероучения, хотя и не согласен был с мнением Люцифера, признавал Мелетия православным и был в общении с восточными епископами, признававшими Мелетия.
При таком взаимном недоверии, когда, по словам св. Кирилла Иерусалимского, епископы восставали против епископов, духовенство против духовенства и миряне против мирян даже до кровопролития, св. Василий объединяет около себя православных защитников Никейского символа и, терпеливо проявляя допустимую снисходительность, привлекает колеблющихся. На Востоке он представлял собой главный оплот правого исповедания.
Твердость св. Василия в борьбе с арианством, проявленная им еще в сане пресвитера, не могла не привлечь к себе внимания Валента, который был беспощаден в стремлении доставить торжество арианству. Многие епископы уже уступили настояниям императора или были удалены со своих кафедр. Валент попытался вынудить подчинение и у св. Василия, но он мужественно отразил попытки Валента склонить его к арианству. В 372 г. император Валент, утвердивший арианство в других малоазийских провинциях, послал к св. Василию известного своей жестокостью префекта претории Модеста с надеждой сломить сопротивление св. отца. Модест потребовал от св. Василия признания правоты арианства, угрожая в противном случае удалить его с кафедры и отправить в ссылку. Св. Василий остался непреклонен. Не помогло Модесту и его решение разделить Каппадокию на две части, в одной из которых он посадил арианского епископа Анфима Тианского, — св. Василий продолжал ставить православных епископов для всей Каппадокии. Так был поставлен в Ниссу епископом брат св. Василия св. Григорий. Стараясь крепче сплотить православные силы, св. Василий вступал в переписку со св. Афанасием Великим и пытался опереться на поддержку папы Римского Дамаса. Но на Западе не поняли великого дела Святителя.