На Востоке прежних культов ещё придерживалась часть недовольных общей политикой Константина куриалов и интеллигенции, среди которой господствующим учением был неоплатонизм. Но и в рядах христиан Востока не было единства. Социальные противоречия принимали теперь религиозную окраску и проявлялись в ожесточённой борьбе различных направлений. Наиболее значительным из них было арианство. Его основатель, александрийский пресвитер Арий, утверждал, что Христос не извечен, так как сотворён богом-отцом, а, следовательно, ниже отца и не равен, а только подобен ему. Против этого положения восстали «правоверные» христиане, возглавлявшиеся Афанасием, который вскоре сделался епископом Александрии. Они доказывали, что Христос вечен, равен и единосущен богу-отцу, а возникшие из этого тезиса противоречия объявляли недоступной разуму божественной тайной. Разгоревшийся спор грозил церкви расколом, чего не мог допустить Константин, так как только единая церковь могла быть ему надёжной союзницей. По его желанию в 325 г. в городе Никее был собран первый, так называемый «вселенский», собор епископов. Он выработал обязательный для всех христиан символ веры, утверждавший единую сущность Христа и бога-отца, и осудил положения Ария.
Однако это не положило конец арианству. Напротив, борьба разгорелась с новой силой. В течение всего IV в. ариане и никейцы, или православные, то искали компромисса, обсуждая на многочисленных соборах новые символы веры, то набрасывались друг на друга с яростью, превосходившей, по словам Аммиана Марцеллина, ярость диких зверей. Епископы враждебных направлений обвиняли друг друга в растрате церковных средств, разврате, подлогах, государственной измене, добивались ссылки своих противников, их низложения и отлучения от церкви. Арианская партия, к которой под конец жизни стал склоняться сам Константин и которую поддерживали его преемники, временно одержала победу в восточных провинциях. К ней примыкали придворные, чиновничество, городская верхушка — те элементы, которые были слишком эллинизованы, чтобы отказаться от привычных философских категорий, даже приняв христианство, и вместе с тем поддерживали сильную императорскую власть и были готовы полностью подчинить ей церковь. «Что я прикажу, то вам и канон», — заявил однажды сын Константина Констанций съехавшимся на собор арианским епископам, которые приняли это заявление без всяких возражений.
Напротив, все оппозиционные элементы собрались под знаменем никейского православия, возглавлявшегося Афанасием, не раз побывавшим в ссылке, отчего его популярность только росла. Из этого лагеря шли требования независимости церкви и яростные обличения «антихриста» Констанция. Сильную поддержку никейцы получали со стороны всё возраставших в числе монахов и отшельников. Основателем монашества считается египтянин Антоний. Следуя его примеру, множество сельских и городских жителей Египта и Азии бежало в пустыню, где первоначально жило в строгом аскетизме, питаясь приношениями верующих и продуктами своего земледельческого и ремесленного труда. Они были ожесточёнными врагами эллинистической знати, её культуры и философии. Это была одна из своеобразных форм пассивного протеста против гнёта Римского государства.