Основные тенденции политической программы Ивана III cтали очевидными уже в первые годы его правления. В 1463 г. последние ярославские князья потеряли свою независимость, и их княжества и уделы были поглощены Великим княжеством Московским. В следующем году Иван отдал свою сестру Анну замуж за молодого князя рязанского. Этот дипломатический брак открыл путь для будущего поглощения Рязани Москвой. В своих отношениях с Новгородом и Псковом Иван III двигался крайне осторожно. Незадолго до своей смерти его отец навязал псковичам князя, которого они не желали и вскоре изгнали. Иван разрешил псковичам избрать князя по своей собственной воле, и в то же время -действовал как посредник между Новгородом и Псковом в церковных делах и убедил псковичей уважать власть архиепископа новгородского. И лишь в 1471 г. Иван сделал свой первый ход против Новгорода. Большое внимание уделялось отношениям с татарами. Как Золотая Орда, так и Казанское ханство представляв ли для Московии постоянную опасность. Пытаясь предотвратить ее военной силой и дипломатией, Иван использовал как свою главную силу татарских вассалов, царевича Касима. Через касимовских ханов у Ивана была возможность участвовать в казанских делах и подготовить почву для дружеских отношений с ханами Крыма.
Первая жена Ивана III княгиня Мария Тверская умерла в 1467 г. Она родила ему в 1456 г. сына Ивана Молодого, который около 1470 г. получил титул великого князя и был признан как соправитель своего отца. Оставшись с одним маленьким сыном, Иван III скорее всего беспокоился о безопасности наследования трона. Предложения второго брака шли, возможно, молодому правителю с разных сторон (ко времени кончины Марии Ивану было двадцать семь). Факт того, что второй брак последовал не сразу, а спустя пять лет после первого, может свидетельствовать о верности Ивана III памяти своей первой супруги. Кроме того он был не из тех, кто принимает быстрые решения: весьма возможно, что он решил подождать удобной возможности жениться на иностранной княжне. Подобный брак, как можно утверждать, должен был поднять значимость московского правителя и поставить его самого и его семью над местной московской аристократией. Такой брак мог быть полезен и с точки зрения дипломатии и международных отношений.
Возможность вскоре представилась. В 1468 г. Джан Баттиста делла Вольпе (известный в Москве как Иван Фрязин), итальянец, которого Иван III сделал ответственным за чеканку монет в Москве, послал в Италию двух агентов – итальянца Никколо Джис-лярди (или Джилярди) и грека Георгия (Юрия). Их основной задачей было привлечение итальянских техников для Ивана III.