Весной 334 года до н.э. Александр Македонский начал поход в Малую Азию, оставив за себя наместником военачальника Антипатра и дав ему 10-тысячное войско. Он быстро переправился на собранных для этой цели отовсюду судах через Геллеспонт во главе войска, состоявшего из 30 тысяч пехотинцев и 5 тысяч конницы. Персидский флот не смог помешать этой операции. На первых порах Александр не встретил серьезного сопротивления, пока не дошел до реки Граник, где его поджидали большие силы неприятеля, преимущественно легкой конницы.
В мае того же 334 года до н.э. на берегах реки Граник произошло первое серьезное сражение с войсками персов, которыми командовал полководец Мемнон Родосский и несколько царских полководцев — сатрапов. Персидская армия состояла из 20 тысяч персидской конницы и большого числа наемных пеших греческих воинов. По другим источникам, 35-тысячной македонской армии противостояло 40-тысячное неприятельское войско. Вероятнее всего, персы имели значительное численное преимущество. Особенно оно выражалось в количестве конницы.
Македонский царь на глазах врага решительно перешел Граник и первым атаковал противника. Сперва он без особого труда рассеял легкую персидскую конницу, а затем уничтожил фалангу греческих пехотинцев-наемников, из которых в живых осталось меньше двух тысяч человек. Победители потеряли меньше сотни воинов, побежденные — до 20 тысяч человек.
В битве на реке Граник Александр Македонский лично возглавлял тяжеловооруженную македонскую конницу и нередко оказывался в самой гуще сражения. Но его выручали то телохранители, бившиеся рядом, то личная храбрость и воинское искусство. Именно личное мужество, помноженное на полководческое искусство, принесло Александру Великому небывалую популярность среди своих воинов.
Пленных греков македоняне объявили изменниками, заковали и отправили в Македонию на каторжные работы. Убитых похоронили с воинскими почестями на поле брани, где был насыпан большой могильный курган. Родители и дети погибших в битве на реке Граник царских воинов были освобождены от поземельных налогов, всех личных государственных повинностей и имущественных взносов в казну. Александр Македонский приказал отлить медные статуи героев Граникской победы и установить их в одном из самых почитаемых храмов у себя на родине.
После этой блестящей победы большинство малоазиатских городов с преимущественно эллинским населением открыло крепостные ворота завоевателю, в том числе и Сарды. Только славившиеся своей независимостью города Милет и Галикарнас оказали упорное вооруженное сопротивление, однако отразить натиск македонских войск они не могли.