Потеря полунезависимого региона Филадельфии, завоеванного турками к 1390 г., означала конец византийской Анатолии. Ситуацию в значительной мере ухудшали междоусобицы, раздиравшие империю после смерти Андроника II; войны эти в существенной части были вызваны соперничеством личных и семейных группировок внутри византийской знати. Еще в 1321 г. поднял мятеж собственный внук Андроника II, который после четырех лет стычек и столкновений в 1325 г. добился провозглашения его соправителем под именем Андроника III. Конфликт вновь вспыхнул в 1327 г., однако в 1328 г. Андроник II скончался, оставив империю внуку, который оставался у власти до 1341 г. После этого раздоры начались снова. Регенты, представлявшие юного Иоанна V (сына Андроника III), среди которых роль первой скрипки играли вдовствующая императрица Анна Савойская и великий дука Алексей Апокавк, объявили врагом империи Иоанна Кантакузена. В качестве великого доместика Иоанн Кантакузен являлся ведущим среди министров предшествовавшего императора, и теперь, собрав сильное войско, он сам предъявил претензии на престол. Положение осложнялось социальными и религиозными противоречиями. Подъем исихазма — мистического течения, особенно популярного в среде монашества, — вызвал разделение внутри церкви, поскольку существенная часть высшего духовенства вместе с патриархом яростно противостояла этому учению. Власти Константинополя обнаружили, что исихасты, в особенности связанные с горой Афон — центром византийского монашества, вступили в союз с Иоанном Кантакузеном, который таким образом заручился поддержкой Григория Паламы, одного из крупнейших богословов последних веков истории страны, ведущего проповедника исихазма и выдающегося оратора. Однако регентство сумело восстановить провинциальные города против аристократической партии, которую возглавлял Кантакузен.
Народные восстания в ряде регионов привели к изгнанию многих сторонников Иоанна Кантакузена, и сам он в итоге бежал к сербскому царю Стефану IV Урошу. Этот союз отвечал экспансионистским устремлениям Сербии, но просуществовал недолгое время, так как Иоанн в дальнейшем заключил союз с Иоанном Ангелом, правителем практически независимой провинции Фессалия. В ответ сербский царь вступил в альянс с Константинополем. Пользуясь поддержкой турок, Кантакузен продолжал воевать до 1245 г. и после свержения регентства и убийства Алексея Апокавка в 1346 г. провозгласил себя в Адрианополе императором Иоанном VI. В 1347 г. он вступил в Константинополь, где его короновал патриарх.