В 80-90-х годах XV века участились переходы православной знати на сторону Москвы. Так, в Московское государство перешли князья Бельские, Воротынские, Белевские, Можайские, Шемятичи, Мерецкие. Выходили они вместе со своими уделами, то есть подвластными им землями. В конце XV века при преемнике Казимира Александре между двумя государствами был заключен договор, признавший законными все отъезды князей.
В это же время обострились отношения между Великим княжеством и Крымским ханством, которое возникло после распада Золотой Орды. Одной из причин обострения было то, что в борьбе против Москвы правительство Великого княжества искало союза с Большой ордой, которая была врагом Крымского ханства. В этом случае крымский хан поддерживал Московское государство. Крымские татары совершали набеги на земли Великого княжества, грабили, уводили в плен население.
В конце XV века татары разорили Мозырщину, затем сожгли Брест и опустошили Туровскую землю. Летом 1502 года они вновь прошлись по землям вдоль Припяти. Войска князя Слуцкого и гусары Великого княжества разбили татар на Уше. В августе 1502 года Баты-Гирей захватил посады Слуцка, ограбил Копыль, Несвиж, Клецк, Новогрудок. В 1503 году татарские отряды вновь cожгли Несвиж, Клецк, Новогрудок. Отдельные отряды татар доходили до Вильно. В этом же году княгиня слуцкая Анастасия возглавила оборону города. Она надела доспехи, вывела полк против татар и обратила их в бегство. Князь Семен догнал отступавших и разгромил. В 1506 году сокрушительное поражение под Клецком нанес татарам князь М. Глинский. Его воины освободили из плена около 40 тысяч человек. Однако и после этих крупных поражений татары продолжали нападать на Великое княжество.
Эти события, как и политические цели сторон в целом, приводили к постоянной напряженности между Великим княжеством и Московским государством. Почти все XVI столетие они находились в состоянии войны. В 1492 между ними началась первая открытая война за земли, находившиеся в составе Великого княжества. Все началось с пограничных конфликтов. В союзе с московскими войсками выступили отряды хана Менгли-Гирея.
В Московское государство перешли князья пограничных районов Великого княжества — С. Воротынский, А. Вяземский, М. Мазецкий и др., что дало возможность Ивану III без труда овладеть землями в верховьях Оки. Великое княжество Литовское запросило мира. В начале 1494 года его посольство прибыло в Москву. В результате достигнутого соглашения к Московскому государству отошли Вяземское княжество и земли в бассейне верхней Оки. Однако точную границу в этих районах не определили, что в дальнейшем послужило причиной многих конфликтов. По условиям мира оба государя должны были оказывать друг другу почтение и помощь. Кроме того, великий князь женился на дочери Ивана III, Елене.