«Противотанковая» роль ДШК, получившего прозвище «Душка», была незначительной и ограничивалась борьбой с легкими бронемашинами. Зато он стал танковым — был основным вооружением плавающего танка Т-40, легкого бронеавтомобиля БА-64Д, в 1944 г. 12,7-мм турельная зенитная установка появилась на тяжелом танке ИС-2, затем на тяжелых САУ. ДШК на тумбах или треногах вооружались зенитные бронепоезда (в войсках ПВО их во время войны действовало до 200). ДШК со сложенным станком и щитом мог сбрасываться десантам или партизанам в парашютно-десантном мешке УПД-ММ.
Флот стал получать ДШК в 1940 г. (на начало войны их имелось 830 штук), за время войны промышленность передала РККФ 4018 ДШК, еще 1146 пулеметов передали из РККА. В ВМФ зенитные ДШК ставились на все типы кораблей, включая мобилизованные транспортные и рыболовецкие. Они использовались на одиночной и спаренной тумбовых, турельной, башенной установках. Тумбовую, стоечную и башенную (спаренную) установки под ДШК, принятые на вооружение ВМФ, разработал конструктор завода № 2 И.С. Лещинский. Тумбовая установка допускала круговой обстрел с углами вертикального наведения от -34 до +85 град. Еще в 1939 г. другой ковровский конструктор А.И. Ивашутич разработал спаренную тумбовую установку, а появившаяся позднее ДШКМ-2 давала круговой обстрел с вертикальным наведением от -10 до +85 град. Уже в 1945 г. приняли спаренную палубную установку' 2М-1 с кольцевым прицелом. Созданная в 1943 г. в ЦКБ-19 башенная спаренная установка ДШКМ-2Б с прицелом ШБ-К давала круговое наведение и вертикальное: от -10 до +82 град.
Для катеров различных классов были созданы открытые спаренные турельные установки МТУ-2, МСТУ и 2- УК с углами наведения от -10 до +85 град. Сами «морские» пулеметы имели некоторые отличия от базового образца. Так, турельный вариант не имел рамочного прицела (использовался только кольцевой с флюгер-мушкой), была удлинена рукоятка затворной рамы, изменен зацеп для патронной коробки. Пулеметы для спаренных установок отличались конструкцией затыльника со спусковым рычагом и рукояткой рамы, отсутствием прицелов, управлением огнем.
Германская армия, не имевшая штатных крупнокалиберных пулеметов, охотно использовали трофейные ДШК под обозначением MG.286(r).
В конце Великой Отечественной войны К.И. Соколов и А.К. Коров провели существенную модернизацию ДШК, коснувшуюся прежде всего системы питания. Модернизированный пулемет в 1946 г. под маркой ДШКМ приняли на вооружение. Повысилась надежность работы системы — если по ТУ на ДШК допускалось 0,8 % задержек при стрельбе, то на ДШКМ уже 0,36 %. ДШКМ суждено было стать одним из самых широко распространенных пулеметов в мире.