Значительную часть времени в миланский период жизни у да Винчи отнимала архитектура. Как придворный архитектор и инженер он руководил завершением и перестройкой многих зданий, давал советы по фортификации. Даже когда художник был полностью поглощен работой над «Тайной вечерей», его заботы все равно делились между живописью и архитектурой, как свидетельствуют некоторые его эскизы.
В 1488 году вместе с Браманте и другими архитекторами он представил на конкурс проекта центрального купола Миланского собора планы и деревянную модель (которую позднее изъял). В это время он с Браманте, который, так же как и Леонардо, был выдающимся художником, а впоследствии стал самым известным архитектором Высокого Возрождения, находился в дружеских отношениях.
В 1495 году по просьбе Лодовико Сфорца Леонардо начал рисовать свою «Тайную вечерю» на стене трапезной доминиканского монастыря Санта Мария делле Грацие в Милане. Эта картина так удивительна и сама по себе, и по тому влиянию, которое она оказала на современников и потомков, так знаменита в западном мире, что обсуждать ее – все равно, что в нескольких словах коснуться темы Атлантического океана. Тем не менее, обсуждение следует начать с указания на один факт, который так очевиден, что часто выпадает из поля зрения исследователей: в искусстве очень мало таких трудных композиционных проблем, как проблема размещения тринадцати человек за прямым столом. У Леонардо эта проблема настолько блестяще решена, как будто бы ее вообще не существует.
Вторая трудность заключалась в выделении Иуды: он должен был быть изображен так, чтобы зритель сразу его узнал. С самого начала христианского искусства и до времени Леонардо эта задача обычно решалась следующим образом: Христос и его одиннадцать учеников помещались с одной стороны стола, а Иуда – с другой. Почти до самого начала работы художник плохо представлял себе выделение Иуды обычным способом; но в дело вмешался его гений.
Леонардо много размышлял над тем, как показать в живописи человеческие эмоции. Просто гримасы не представляли для него интереса – за исключением безобразных лиц; именно движением, жестом он старался выразить чувства. В своих заметках Леонардо перечислил несколько жестов, которые казались ему подходящими для картины, – некоторые из этих жестов он сохранил, другие отбросил. «Тот, кто только что пил, поставил стакан на стол и повернул голову в сторону говорящего (зачеркнуто). Другой сжал пальцы рук и с нахмуренным видом повернулся к своему соседу (зачеркнуто). Третий протянул руки и раскрыл ладони, голова его втянута в плечи, на устах удивление (святой Андрей). Еще один что-то говорит в самое ухо соседу, а тот повернулся к нему с живым интересом, в руках у него нож (святой Петр)… а еще один, который тоже держит нож, повернулся и ставит на стол стакан». Последний жест был сохранен, но несколько видоизменен: Иуда сжимает в руке не нож, а кошелек с деньгами и вместо стакана ставит на стол соль, согласно суевериям, считавшуюся символом угрожающего или неизбежного зла.