Реорганизовав и усилив таким образом свою армию, Александр, несмотря на начавшуюся зиму, выступил в поход на восток, вторгся в Арахосию (центральный регион Афганистана) и заложил там город — Александрию Арахосию (Кандагар). До этого он уже основал одну Александрию в Дрангиане и множил их по Центральной Азии, отмечая этапы своего похода. В каждой из них после разработки плана и совершения необходимых религиозных ритуалов он оставлял контингент греков или македонян, которые были одновременно и поселенцами, и солдатами, и купцами. Продолжив свой путь на север, зимой он достиг горной цепи Гиндукуша и основал там Александрию Кавказскую — как ошибочно называли греки гималайский массив. Повсюду он назначал македонских или персидских наместников, успешно укрепляя таким образом ахеменидскую администрацию в восточных провинциях империи, подчинявшихся ему одна за другой.
Главной целью оставались провинции севера, лежащие за Гиндукушем, — Бактрия и Согдиана. Первая, богатая сельскохозяйственная равнина, протянулась до реки Оке (Амударья), рядом с которой находилась ее столица Бактры (Балх). Согдиана, расположенная за Оксом, с севера ограничивалась рекой Яксарт (Сырдарья), текущей, как и Оке, с запада на северо-запад и впадающей в Аральское море: в этой провинции было два крупных центра — Мараканда (Самарканд) и Бухара. Дальше лежал неизведанный край кочевников-скифов — массагетов (к северо-западу и Аральскому морю) и центрально-азиатских саков. Завоевание этих северных провинций длилось три года, с весны 329 по весну 326 года до н. э., и сопровождалось жестокими сражениями, в которых Александр опять рисковал собой, был неоднократно ранен и вынужден был проявить стратегическую изобретательность и постоянно менять тактику. Нет ничего более захватывающего, чем подробная история этого значительного эпизода великих походов, с его постоянным перевесом сил, драматическими оборотами и триумфами. Оторванному от своих основных сил, находящемуся слишком далеко, чтобы ожидать подкрепления с родной земли, Александру предстояло покорить регион, равный по площади всей Малой Азии, окруженный суровыми безлюдными пустынями или неприступными горами, где обитали дикие племена, искусно боровшиеся с конницей при помощи засад в труднопроходимой местности. Александр проявил свою гениальность на всех этапах этой кампании.
Прежде всего он обманул Бесса, поджидавшего его у перевалов Гиндукуша, и преодолел опасные хребты через проход, расположенный восточнее. Благодаря этому обходному маневру он получил всю Бактрию, которую Бесс вынужден был оставить, чтобы укрыться в Согдиане. Александр в свою очередь перешел Оке, и вельможи Согдианы, чтобы умилостивить завоевателя, выдали ему Бесса, преданного своими приближенными, так же как сам он когда-то предал Дария. Александр подверг его суду и пыткам как предателя своего государя: по восточным обычаям Бессу отрезали нос и уши, после чего он был отправлен на казнь в Экбатаны и там распят. Тем временем царь дошел до Яксарта, заняв Самарканд, и на берегу реки основал самый северный из носящих его имя городов — Александрию Эсхату (Дальнюю) на месте нынешнего Ленинабада, или Ходжента. Конница саков не помешала ему перейти на северный берег под прикрытием катапульт, сосредоточенных для этой операции на южном берегу, — первое применение тактики массированного удара метательных машин против кавалерии. Соглашение, заключенное с саками после этой атаки, позволило Александру вернуться назад в Согдиану, чтобы подавить мятеж, вспыхнувший в его тылу. Он перезимовал в Бактрах и с этого момента начал усиливать свою армию азиатскими контингентами.