Вернувшись на родину в 1872 году, Исааке отчаянно борется с нуждой и преследованиями политических противников. Больной, измученный лишениями, утративший всякое политическое влияние, писатель вынужден был занять ничтожную должность в школьной инспекции города Кали. Но в 1875 году двоюродный брат и единомышленник Исаакса, Конто, становится во главе правительства провинции Каука и назначает его главным инспектором ведомства народного просвещения. С присущим ему пылом Исаакс принимается за работу. Он создает новые школы, совершенствует систему образования, читает лекции в высшей педагогической школе. Студенты относятся к нему с величайшим почтением и восхищением, гордясь, что преподаватель их – автор «Марии».
В 1876 году в провинции снова вспыхнула гражданская война. Исааке сменил студенческую аудиторию на политическую трибуну. Он выступает на площадях перед толпами народа, принимает участие в вооруженной борьбе на стороне либерального правительства. Когда гражданская война закончилась победой либералов, он вернулся к своим занятиям на ниве просвещения, но, по его выражению, «не расставался с мундиром воина».
После того как в 1877 году Конто оставил пост главы правительства, Исааке уходит из ведомства народного просвещения и работает секретарем провинциальной палаты депутатов. Теперь вся его энергия направлена на защиту бедствующих, угнетенных индейцев, положению которых он посвятил впоследствии специальную книгу, и на защиту гражданских свобод от власти клерикалов. Но борьба оказалась неравной. В 1880 году тяжело больной Исаакс, разочаровавшись в политической деятельности, окончательно отходит от нее и поселяется в Боготе.
Все эти годы Исаакс не переставал сотрудничать в различных литературных и политических изданиях, он написал около ста лирических стихотворений, две драмы, поэму «Саул», несколько социологических и исторических очерков (в том числе «Очерк об индейских племенах департамента Магдалена»), но единственной книгой, обессмертившей его имя, остался роман «Мария».
В 1888 году писатель переезжает в город Ибагуэ. Здоровье его окончательно подорвано, наступают годы нищеты и полного забвения.
За несколько лет до смерти Исааке в письме к известному мексиканскому писателю Хусто Сьерре пишет горькие строки о том, что «американские издатели спекулировали его творением», в то время как он, «по праву считающий себя гражданином всей Латинской Америки»,[1] нуждался в куске хлеба. В 1895 году писатель, сраженный болезнями и житейскими невзгодами, умирает.
А литературная жизнь «Марии» продолжается. И в XX веке, также как в XIX, ее читают, издают и переиздают в Латинской Америке и Испании, переводят на европейские языки. В 1967 году Колумбия ознаменовала столетие со дня выхода романа юбилейным изданием «Марии». Этот год стал во всех странах испанского языка годом Исаакса. Появились десятки статей в латиноамериканской печати, вышли книги, посвященные писателю и его роману.