Молекулярные механизмы повреждения клеточных мембран гепатоцитов под влиянием алкоголя могут быть представлены следующим образом:
■ снижение текучести и повышение проницаемости мембран.
■ нарушение включения гликопротеинов в мембраны.
■ нарушение связывания и включения крупных лигандов.
■ нарушение транспорта малых лигандов.
■ нарушение функции мембранных ферментов.
■ образование аномальных митохондрий.
■ изменение антигенных свойств мембраны (неоантигены).
Нарушение синтеза важнейшего структурного элемента мембраны – фосфолипидов – и адаптивные изменения в составе липидов, ведущие к повышенному их окислению, вызывают снижение текучести мембран.
Поврежденные мембраны не способны обеспечить связывание и включение крупных лигандов и транспорт мелких лигандов. Присутствие фосфолипидов необходимо также для нормального функционирования других встроенных в мембрану компонентов, в том числе протеинов, ответственных за образование и активность клеточных рецепторов. Наряду с этим фосфолипиды играют активную роль в метаболических процессах, ими активируются связанные с мембраной ферменты – аденилатциклаза, фосфатидилэтаноламиновая метилтрансфераза (клеточная мембрана) и цитохромоксидаза (митохондриальная мембрана).
Повреждающий эффект ацетальдегида. Хроническое употребление алкоголя приводит к уменьшению способности митохондрий окислять ацетальдегид. Вследствие этого дальнейшее употребление этанола вызывает увеличение дисбаланса между образованием и деградацией ацетальдегида. Возникает порочный круг с увеличением концентрации ацетальдегида в крови и печени и с еще большим поражением окислительной функции митохондрий.
Токсические эффекты активного метаболита этанола, ацетальдегида вызваны следующими его свойствами.
Ацетальдегид оказывает выраженное влияние на синтез белков в печени: резко тормозит окислительное дезаминирование аминокислот и ингибирует синтез альбумина, а также нарушает метаболизм кофакторов ферментов – пиридоксина, фосфата холина, цинка, витамина Е.
Этанол подавляет секрецию печеночных белков, что, по–видимому, отражает уменьшение полимеризованного тубулина. Возможной точкой приложения токсичности ацетальдегида является система печеночных микротрубочек. Тубулин, модифицированный ацетальдегидом in vitro, не полимеризуется с образованием микротрубочек. Ввиду того что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, длительное употребление алкоголя нарушает эту секрецию и вызывает задержку белков в печени [Jennett R.B. et al., 1990].
Патологическим феноменом, отражающим повреждение цитокератина гепатоцитов, является баллонная дистрофия с образованием телец Маллори, представляющая собой агрегацию филаментов цитоскелета с формулированием «алкогольного гиалина». Образование телец Маллори провоцирует воспаление и фиброз. По последним данным, тельца Маллори ассоциированы с образованием белков теплового шока [Yuan О.Х. et al., 1995]. Кроме того, в эксперименте нагрузка этанолом сопровождается увеличением мРНК HS Р–70, что коррелирует с тяжестью поражения печени и перекисного окисления липидов. В качестве одного из триггерных механизмов агрегации цитокератинов рассматривается дефицит витамина А.