Покровитель наук и искусств, Фридрих основал в 1224 году университет в Неаполе, который до сих пор носит его имя. Среди его наставников был даже имам, он говорил на шести языках, включая арабский, а при дворе его были арабские, греческие и еврейские ученые. При Фридрихе также расцветала архитектура. Он способствовал внедрению арабской и греческой науки в Италии и по всей Европе, а также развитию народных итальянских наречий и литератур.
Старший сын Фридриха Конрад (пр. 1250–1254) продолжил борьбу с папой римским, однако во время правления его сына Конрадина (1254–1258) власть над Сицилийским королевством фактически находилась в руках его дяди, незаконнорожденного сына Фридриха Манфреда (официально правил 1258–1266). Это обстоятельство сыграло на руку папе Александру IV (1254–1261), который, продолжая начатую при Иннокентии III (1198–1216) политику, объявил об утрате Гогенштауфенами сицилийского престола, который в итоге был предложен папой-французом Урбаном IV (1261–1264) королю Франции Людовику IX. Тот передал его своему брату Карлу Анжуйскому, которого в 1266 году папа Климент IV (1265–1268) объявил королем Сицилии. Карл победил Манфреда при Беневенто в 1266 году (Манфред был убит) и Конрадина в битве при Тальякоццо (1268). Последний законный отпрыск императорского дома Гогенштауфенов был обезглавлен на площади Пьяцца-дель-Меркато в Неаполе и похоронен в церкви Санта-Мария-дель-Кармине. Господство над Южной Италией перешло в руки Анжуйской династии, младшей ветви французской королевской семьи.
Но мы-то знаем, как быстро все меняется в истории средневековой Италии. Вот и новые правители задержались на Сицилии ненадолго. Уже в 1282 году началась так называемая «сицилийская вечерня» – национально-освободительное восстание против обложивших жителей острова тяжелыми налогами представителей Анжуйской династии, на смену которым пришла династия Арагонская, правившая в Восточной Испании. Король Педро III Арагонский стал Педро I Сицилийским. До самой смерти Джованны II Неаполитанской, последней правительницы города из Анжуйской династии, Сицилия и Неаполь оставались разделенными, но в 1435 году под властью Арагона города объединились. В течение XIV столетия и особенно после смерти короля Роберта Мудрого в 1343 году политический раскол и повсеместное беззаконие нанесли серьезный ущерб экономике материковой части Южной Италии. Между тем в ходе ожесточенного военного конфликта арагонцы покорили также и Сардинию, поработив многих уроженцев острова, несмотря на то что те были христианами.