В 1494 году Александр VI дал свое папское благословение на африканский крестовый поход и, что более важно, санкционировал взимание налога для его оплаты. Однако крестовый поход через проливы пришлось отложить на целое десятилетие. Большую часть этого времени испанские войска были слишком заняты в Италии, и Фердинанд не хотел отвлекаться ни на что другое. Если не считать захвата Мелильи герцогом Медина-Сидония в 1497 году, новый фронт борьбы с исламом никого не интересовал, и только после первого восстания в Альпухаррас в 1499 году кастильцы по-настоящему осознали опасность, исходившую из Северной Африки. Восстание привело к сильному всплеску религиозного рвения в народе, и новые требования крестового похода против ислама получили горячую поддержку со стороны Сиснероса и королевы. Однако когда в 1504 году Изабелла умерла, ничего еще не было сделано, и Сиснеросу пришлось отстаивать исполнение ее предсмертного желания, чтобы Фердинанд посвятил себя «завоеванию Африки и неутомимой борьбе за веру против мавров».
Воинственное рвение Сиснероса снова привело к успеху. Экспедицию снарядили в Малаге, и осенью 1503 года она отплыла в Северную Африку. Ей удалось захватить Иерс-аль-Кебир, главный плацдарм для атаки на Оран, но в этот момент внимание Сиснероса отвлекли события, происходившие ближе к дому, и только в 1509 году, когда в Африку отправили новую, более сильную армию, Оран был взят. Однако начало оккупации Северной Африки лишь усилило разногласия между Сиснеросом и Фердинандом, обнажив существование двух несовместимых политик в отношении Африки. Сиснерос, исполненный духом крестоносца, вероятно, грезил захватом всей территории до границ Сахары и созданием испано-мавританской империи. Фердинанд, со своей стороны, считал Северную Африку гораздо менее важным театром действий, чем традиционную для Арагона Италию, и склонялся к оккупации ограниченной части африканского побережья, достаточной, чтобы гарантировать Испании защиту от нападения мавров.
В 1509 году Сиснерос порвал со своим сувереном и удалился на покой в университет Алкала-де-Энарес, и на все оставшееся время царствования Фердинанда в отношении Африки возобладала его политика. Испанцы удовлетворились тем, что захватили несколько ключевых пунктов, разместив там гарнизоны, а внутренние районы оставили маврам. Позднее за такую ограниченную оккупацию Испании пришлось заплатить высокую цену. Относительное бездействие испанцев и ненадежный контроль над узкой полоской берега позволили варварам-корсарам разместить по всему побережью свои опорные базы. В 1529 году два брата-пирата из Леванта по прозвищу Барбаросса (рыжебородые) захватили Пеньон-д'Алжир – ключевой пункт для нападения на Алжир. В этот момент под защитой Турции были заложены основы алжирского государства, являвшегося идеальной базой корсаров для нападения на жизненно важные пути испанцев в Средиземном море.