Сразу же с воцарением Федора оформился союз между Борисом Годуновым и Никитой Романовичем. Союз этот был вынужденным. И тот и другой были родственниками царя Федора, и для обоих было бы катастрофой воцарение Дмитрия. Они должны были объединиться, чтобы сохранить трон за неспособным самостоятельно править самодержцем. Кроме того, им надлежало выстоять в борьбе с Шуйскими и Мстиславскими, претендовавшими на первенство при дворе в силу своего аристократического происхождения. Никита Романович был уже стар и серьезно болел. Он вверил на попечение Борису своих молодых сыновей, опасаясь за их безопасность. Годунов поклялся опекать их как своих братьев. В августе 1584 г. Никита Романович окончательно слег в постель и не мог выполнять свои служебные обязанности, а в апреле 1586 г. он скончался. Из пяти членов регентского совета теперь осталось только трое: Годунов, Шуйский и Мстиславский.
С самого начала царствования Федора Годуновы и Романовы стали оттеснять Шуйских и Мстиславских от ведения государственных дел. В связи с отходом от дел Никиты Романовича И. Ф. Мстиславский и И. П. Шуйский попытались оттеснить Годунова от власти. Их поддерживал глава Казенного приказа, фактически — главный казначей страны Петр Иванович Головин и другие Головины, державшие в своих руках финансовое ведомство. Борис Годунов не бездействовал. Осенью 1584 г. он предложил Боярской думе провести ревизию царской казны. Проверка наличности выявила огромные хищения. П. И. Головин был приговорен к смертной казни. Но Борис Годунов понимал, что народ устал от террора, поэтому публичная казнь была заменена ссылкой Головина, по дороге в которую он скончался.
Противники Годунова попытались устроить переворот. Во главе заговора встал Иван Федорович Мстиславский. По плану Бориса должны были убить на пиру у Мстиславского. Однако убийца был схвачен и во всем сознался. Публичного суда над заговорщиками не было. Летом 1585 г. И. Ф. Мстиславского насильно постригли в монахи и сослали в отдаленный монастырь, однако за его сыном Федором Ивановичем Мстиславским сохранили место председателя Боярской думы и все родовые вотчины. Опалам подверглись Куракины, Воротынские, Голицыны. Не пострадали только Шуйские, хотя их руководящая роль в борьбе с Годуновыми была очевидна. Тем не менее можно предположить, что покушение на убийство было инсценировано самим Борисом Годуновым, ищущим лишь повод для расправы над своими политическими противниками. Как человек, прошедший «опричную» школу и сумевший выжить, Годунов хорошо усвоил правила, по которым можно было «справедливо» бороться с боярской крамолой, не вызывая никаких подозрений и осуждения.