В 1455 году собрался конклав кардиналов для избрания нового понтифика. Алонсо Борджиа в то время было 77 лет. С помощью подкупа он был избран как «переходный папа», приняв имя Каликста III. Но ожидания кардиналов не оправдались. Несмотря на то что Каликст III давно болел и руководил церковью в основном лежа в постели, он был настолько деятелен, что поражал даже опытных сановников курии. Он начал процесс канонизации Винсента Феррье, того самого священника, который предсказал ему великое будущее, приказал пересмотреть решение по процессу над Жанной д'Арк. Она была оправдана, хотя ее палачи не понесли наказания. Каликст III пытался организовать новый крестовый поход против турок, занявших в 1453 году Константинополь. Организация похода против неверных давала хороший предлог, чтобы взять у верующих побольше денег. Но поход так и не состоялся.
Годы его недолгого правления стали годами безграничного непотизма – раздачи церковных должностей родственникам и сторонникам семьи Борджиа. Каликст III скончался в 1458 году. До кончины он вызвал из Испании своих племянников – Педро Луиса и Родриго, сыновей своей родной сестры. Матерью Родриго была урожденная Иоанна Борджиа. Ее супругом был Готфрид Ленсуоли, давно знавший о связи супруги с ее братом Алонсо. Поэтому когда родился Родриго, то Готфрид не признал его сыном и развелся с женой. Подобное прискорбное поначалу стечение обстоятельств привело к тому, что Родриго был вынужден носить материнскую фамилию – Ланцоль.
Живя в Испании, молодой Родриго сначала решил специализироваться в юриспруденции, быстро став признанным мастером по защите сомнительных лиц и деяний. Однако природа брала свое – хотелось вольной жизни, и молодой Борджиа поменял мантию на военный мундир.
Каликст усыновил обоих племянников, дав им свою фамилию – Борджиа. При жизни Каликста эти племянники-сыновья стали занимать самые выгодные должности. Педро Луис был назначен префектом Рима и стал герцогом Сполето, викарием Террачино и Беневенто. Родриго, о котором все-таки дошли слухи, что он был незаконнорожденным сыном Каликста, был рукоположен, став кардиналом и епископом Валенсии, а затем и вице-канцлером Римской церкви. Обычно еще при жизни папа называл имя своего преемника, и хотя избирался новый понтифик собранием конклава, к его мнению прислушивались. Каликст III не скрывал, что хотел бы видеть после себя на престоле Родриго. Кончина Каликста создала его сыновьям много проблем. «Испанских выскочек» не любили в городе ни чернь, ни аристократы. Как только по Риму поползли слухи о тяжелой болезни понтифика, в городе началась охота на испанцев. Педро Луис бежал из Рима, бросив все нажитое. Брат сопровождал его до Остии, а затем вернулся в Рим, который покидать не желал.