В конце 1993 г. Ястржембский направлен в Словацкую республику чрезвычайным и полномочным послом. В этом назначении он проработал три года, вплоть до 1996 года, когда его пригласили работать в Кремль.
Тринадцатого августа 1996 года Сергей Ястржембский был назначен на пост пресс-секретаря президента, Российской Федерации Бориса Ельцина, сменив своего предшественника Сергея Медведева. Как утверждали многие аналитики СМИ побуждением С. Ястржембского принять эту должность стало его стремление оказать влияние на государственную политику на стадии ее формирования. Возможно, опыт, приобретенный на посту директора департамента по печати МИДа России, стал решающим в выборе кандидатуры С. Ястржембского. Коллеги Ястржембского по МИДу, комментируя назначение, характеризовали его как жесткого, но коммуникабельного и корректного в общении с журналистами профессионала, обладающего потрясающим ощущением ситуации. Именно Ястржембскому ставили в заслугу резкий скачок ельцинской популярности – вместо изможденного болезнью пациента ЦКБ на экранах неожиданно стал появляться посвежевший глава государства.
В конце марта 1997 года он был назначен заместителем руководителя администрации президента России. И в апреле этого же года, после отставки помощника президента по международным вопросам Дм. Рюрикова, Ястржембскому было поручено заниматься проблемами международных отношений в администрации президента. При этом назначении Ястржембский сохранил свои обязанности пресс-секретаря президента. «Это назначение свидетельствует о возрастающей роли прессы в жизни нашего общества», – объяснил свое решение Ельцин.
В феврале 1998 года Ястржембский вступил в члены совета директоров ОАО «Общественное российское телевидение» (ОРТ).
Двенадцатого сентября 1998 г. указом президента Ястржембский был освобожден с поста пресс-секретаря и с должности заместителя руководителя администрации президента по причине перевода на другую работу. После своей отставки он перешел на работу в правительство г. Москвы на должность вице-премьера, где занимался вопросами международных и межрегиональных связей. (22 ноября 1998 г.). После ухода из Кремля в 1998 году Ястржембский неожиданно перешел на работу в московское правительство на должность вице-премьера по общественно-политическим связям на международном и межрегиональном уровне.
Летом 1999 г. Ястржембский был избран председателем совета директоров ОАО «ТВ-Центр». Осенью того же года он был назначен заместителем руководителя штаба избирательного блока «Отечество-Вся Россия», где был ответственным за информационно-пропагандистскую деятельность. Баллотировался в Государственную Думу от этого партийного блока, но по результатам голосования в депутаты не прошел.