В течение 20-х годов НКИД провел огромную работу по выводу Советской России из политической изоляции, восстановлению ее как признанного, равноправного и неотъемлемого субъекта международных отношений. Россия участвовал в Генуэзской и Лозаннской конференциях, заключила Рапалльский договор с Германией. В 1924 г. началась "полоса признания" СССР, когда были установлены дипотношения с Великобританией, Францией, Италией, Норвегией, Австрией, Швецией, Грецией, Данией, Японией, Китаем и Мексикой. Развивались отношения со странами Востока. В 1921-1927 гг. были заключены договоры с Афганистаном, Турцией, Ираном, установлены отношения с Хиджазом (Аравия).
К началу 1924 г. дипотношения существовали с 10 государствами, а в 1925 г. – уже с 22.
В 1925 г. в соответствии с изменившимися условиями была предпринята реорганизация структуры НКИД, которая шла по пути увеличения числа территориальных подразделений и веса экономического отдела. Сложившаяся структура наркомата сохранялась до 1934 г.
В 1930 г. наркомом иностранных дел стал М.М. Литвинов. В условиях образования очага войны в центре Европы и нарастания военной опасности на Дальнем Востоке советская дипломатия последовательно выступала за создание системы коллективной безопасности. Важными шагами явились установление дипотношений с США (1933 г.), вступление СССР в Лигу наций (1934 г.).
В мае 1939 г. главой НКИД был назначен В.М.Молотов. Бесплодность усилий по созданию союза со странами Запада против фашистской агрессии, провал переговоров с Англией и Францией по этому вопросу и стремление избежать военного столкновения с Гитлером привели к вынужденному подписанию в августе-сентябре 1939 г. пакта о ненападении с Германией и секретных протоколов. В 1989 г. Съезд народных депутатов СССР принял специальное постановление, в котором признал секретные договоренности с Германией "юридически несостоятельными и недействительными с момента их подписания".
В годы второй мировой войны советская дипломатия проводила линию на создание и укрепление антифашистской коалиции, открытие второго фронта в Европе, участвовала в разработке всех основополагающих межсоюзнических документов.
На заключительном этапе войны внешнеполитическому ведомству принадлежала значительная роль в координации политических подходов союзников в деле завершения разгрома стран фашистской коалиции, налаживании отношений с освобожденными государствами Европы, восстановлении мира в Азиатско-Тихоокеанском регионе.
Советская дипломатия внесла значительный вклад в создание Организации Объединенных Наций.