Во время Карибского кризиса базу укрепили военной техникой и увеличили личный состав, число которого составило более 16 000 морских пехотинцев. После решения советского премьер-министра Никиты Хрущева вывезти ядерные ракеты, расположенные на Кубе, не проконсультировавшись и не проинформировав предварительно об этом Революционное правительство, Куба заняла твердую позицию Революции в так называемых «Пяти пунктах». В пятом пункте требовали закрытия военно-морской базы в Гуантанамо. Мы находились на грани термоядерной войны, в которой мы стали бы первой мишенью вследствие имперской политики, проводимой в целях захвата Кубы.
11 февраля 1964 года президент Линдон Б. Джонсон сократил кубинский персонал, работавший на базе, на приблизительно 700 работников. Также были конфискованы пенсионные фонды сотен кубинских рабочих, работавших на базе, и незаконно отменена выплата пенсий кубинским рабочим, ушедшим на пенсию.
19 июля 1964 года, в ходе грубой провокации американских пограничных наблюдателей против кубинских часовых-пограничников, был застрелен в упор молодой 17-летний солдат Рамон Лопес Пенья в каземате, где он стоял на карауле. При таких же обстоятельствах 21 мая 1966 года был убит выстрелами с базы солдат Луис Рамирес Лопес.
В течение 21 дня мая 1980 года более 80 000 человек, 24 корабля и около 350 боевых самолетов приняли участие в маневрах «Solid Shield-80», которые, помимо обычных действий, включали высадку 2000 морских пехотинцев на военно-морскую базу и укрепление данной базы наличным составом из 1200 человек.
В октябре 1991 года, во время проведения в Сантьяго-де-Куба IV съезда Коммунистической партии Кубы, над городом летали самолеты и вертолеты с базы, нарушая кубинское воздушное пространство.
В 1994 году база служила опорным пунктом для нападения на Гаити: американская военная авиация использовала аэропорты этого анклава. До середины 1995 года более 45 000 гаитянских эмигрантов побывали в концентрационных лагерях базы.
Также в 1994 году разразился известный миграционный кризис, вызванный ужесточением блокады и трудными годами особого периода, невыполнением Миграционного соглашения от 1984 года вследствие значительного сокращения выдаваемых виз и подстрекательства к нелегальной эмиграции, включая Закон об урегулировании статуса кубинских эмигрантов, установленный президентом Джонсоном уже более 40 лет назад.
В результате созданного кризиса декларация президента Клинтона от 19 августа 1994 года способствовала превращению базы в миграционный концентрационный лагерь для кубинских плотовиков, приблизительное число которых составило 30 000 человек.